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引言：

提起小細(xì)胞肺癌，無(wú)論是經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生、辛勤的科研人員，還是勇敢面對(duì)病魔的患者，都會(huì)不約而同地發(fā)出這樣的感嘆：“難！難上加難！”作為一種高度惡性的腫瘤，小細(xì)胞肺癌一直以來(lái)都是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

01 小細(xì)胞肺癌，難在哪里？

相對(duì)非小細(xì)胞癌而言，小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率較低一些，約占肺癌的15%[1]，但這可不代表小細(xì)胞肺癌更好處理。與非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌進(jìn)展速度快、治療難度大、預(yù)后差，這些因素共同導(dǎo)致了小細(xì)胞肺癌極其難以治療的特性。

進(jìn)展速度快：腫瘤細(xì)胞通過(guò)分裂的方式進(jìn)行擴(kuò)增，而小細(xì)胞肺癌的分裂速度尤為迅速。因此，小細(xì)胞肺癌具有較高的倍增速率、侵襲性、病情進(jìn)展速度以及早期即容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，三分之二的小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已處于廣泛期。

治療難度大：小細(xì)胞肺癌對(duì)初次的治療較為敏感，但容易復(fù)發(fā)耐藥，耐藥后二線(xiàn)治療方案選擇較少且療效有限，三四線(xiàn)后選擇更少，因此治療選擇相對(duì)有限。

預(yù)后差：接受傳統(tǒng)放化療的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療，局限期小細(xì)胞肺癌患者中位生存期僅有15-20個(gè)月，廣泛期患者僅有9-12個(gè)月[2]，這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，能夠達(dá)到3年生存的患者比例極低，而存活至5年的患者則更為稀少。

02 醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步的今天，小細(xì)胞肺癌的治療有出路了嗎？

相比非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展相對(duì)緩慢，除了免疫治療外，其他治療手段在小細(xì)胞肺癌中進(jìn)展較少。根據(jù)《2023 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》[3]來(lái)看，目前小細(xì)胞肺癌的主要治療手段包括手術(shù)、放療、化療和免疫治療。

局限期小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療

1．手術(shù)

對(duì)于早期局限期患者，手術(shù)切除是一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法。研究表明，如果腫瘤僅限于單側(cè)肺葉且患者整體狀況良好，手術(shù)切除可以讓患者的5年生存率從29.8%提高到47.6%！

2．化療和放療

對(duì)于那些無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的局限期患者，同步放化療被視為優(yōu)先的治療方案，適用于多種情況：

·對(duì)于I至IIA期且術(shù)后存在N1或N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行放化療是必要的，這可以顯著提升生存率并減少死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

·若患者術(shù)后未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0），則可以選擇單獨(dú)進(jìn)行輔助化療。

·對(duì)于不適宜手術(shù)或不愿意手術(shù)的I至IIA期患者，首選治療方法是同步進(jìn)行放化療，其次是立體定向放射治療配合后續(xù)的全身化療。

·對(duì)于超出T1-2N0階段的患者，標(biāo)準(zhǔn)治療建議為同步放化療。然而，如果患者無(wú)法耐受這種治療，可以考慮采用序貫的化放療。

廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療

大部分小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)為廣泛期，傳統(tǒng)的化療雖然能夠緩解部分臨床癥狀，但癌癥卷土重來(lái)的可能性極高，因此預(yù)后一般較差，5年生存率僅為6.5%[4]。

所幸，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1單抗）為代表的免疫治療藥物為廣泛期小細(xì)胞肺癌的患者帶來(lái)了新的曙光。

研究表明，當(dāng)免疫治療與化療聯(lián)用時(shí)，相較于單純的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，患者的整體生存時(shí)間，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期均有提升，并且疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低，這也終于打破了小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的僵局。目前，對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，免疫聯(lián)合化療是一線(xiàn)優(yōu)先推薦的治療方案[3,5]。

通過(guò)免疫聯(lián)合化療模式，患者的生存期得到了延長(zhǎng)，同時(shí)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)的幾率有所下降。這仿佛在堅(jiān)固的痊愈大門(mén)上敲開(kāi)了一道門(mén)縫，而每一款新上市的藥物，每一次新公布的研究數(shù)據(jù)都是在努力將“治愈”這扇大門(mén)推得更開(kāi)，帶給患者更多的治療選擇和希望。而在過(guò)去的2023年9月的世界肺癌大會(huì)上，貝莫蘇拜單抗四藥聯(lián)合方案的出現(xiàn)，標(biāo)志著又一次的重大突破。

03 貝莫蘇拜單抗四藥聯(lián)合方案刷新患者生存獲益！

所謂四藥聯(lián)合指的是“貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑”四藥聯(lián)合方案。

貝莫蘇拜單抗是一種新型全人源化PD-L1單抗，它通過(guò)直接作用于腫瘤細(xì)胞的表面的PD-L1受體，來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸的情況，重新激活免疫細(xì)胞對(duì)于腫瘤的殺傷作用。而其中全人源化的意思是抗體在結(jié)構(gòu)和功能上與人體自身產(chǎn)生的抗體非常相似。這種設(shè)計(jì)減少了患者體內(nèi)可能產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，比如非人類(lèi)抗體的抗體生成（Human Anti-Mouse Antibodies, HAMA）反應(yīng)，從而提高治療的安全性和效率[6]。

安羅替尼是小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，能夠抑制腫瘤血管生成，通過(guò)切斷腫瘤細(xì)胞的供養(yǎng)系統(tǒng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)安羅替尼可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，并通過(guò)聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)[7]，來(lái)達(dá)到治療腫瘤的效果。

這樣的聯(lián)合方案對(duì)腫瘤實(shí)現(xiàn)了全方位的打擊：貝莫蘇拜單抗通過(guò)激活人體的免疫系統(tǒng)直接攻擊腫瘤細(xì)胞，安羅替尼通過(guò)抑制腫瘤的血管生成和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，而依托泊苷和卡鉑作為化療藥物，直接破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，阻斷其生長(zhǎng)和繁殖。

理論很豐滿(mǎn)，那現(xiàn)實(shí)是否骨感？ETER701研究[8]帶著刷新記錄的生存期告訴你，理論和現(xiàn)實(shí)一樣豐滿(mǎn)！

19.3個(gè)月，刷新目前主流方案的OS獲益！

OS（總生存期）可謂是評(píng)估治療有沒(méi)有效果最直觀的指標(biāo)了，因?yàn)樗�很直白的表明了，到底能夠活多久。ETER701研究數(shù)據(jù)顯示，在四藥聯(lián)合的模式下，中位OS顯著高于對(duì)照組，為19.3月 vs 11.9月。而更加令人矚目的是，24個(gè)月的生存率幾乎翻倍，相比于對(duì)照組的24.2%，四藥聯(lián)合組達(dá)到了41.8%！

相比于既往的研究數(shù)據(jù)，截止至2024年2月，ETER701研究中四藥聯(lián)合組與對(duì)照組相比，中位OS提升了7.4個(gè)月，接近20個(gè)月！而24個(gè)月翻倍的OS率，意味著接受治療的患者中有更多的人能夠生存超過(guò)兩年，有了更多的機(jī)會(huì)活下去！

這些成果展現(xiàn)了貝莫蘇拜單抗四藥聯(lián)合治療在延長(zhǎng)患者生存期方面的巨大潛力，同時(shí)表明即便是對(duì)于小細(xì)胞肺癌這類(lèi)難治性疾病，我們也正在穩(wěn)步向著實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的目標(biāo)邁進(jìn)。

目前最高的mPFS值！6.9個(gè)月！

PFS的意思是無(wú)進(jìn)展生存期，意味著這段時(shí)間內(nèi)腫瘤沒(méi)有出現(xiàn)任何進(jìn)展或惡化。ETER701研究中，四藥聯(lián)合組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了6.9個(gè)月！

這一數(shù)據(jù)同樣刷新了記錄，成為小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑。這意味著，在接受了貝莫蘇拜單抗四藥聯(lián)合治療的患者中，中位數(shù)上，腫瘤在近7個(gè)月的時(shí)間內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)展或惡化的情況！同時(shí)也意味著，患者能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)享受到較高的生活質(zhì)量，減少了因?yàn)槟[瘤進(jìn)展所需的進(jìn)一步治療，從而可能降低了治療相關(guān)的不良反應(yīng)和心理負(fù)擔(dān)！

此外，無(wú)論患者的具體情況如何——包括是否存在腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，或是吸煙史，OS（總生存期）和PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）的提升在所有亞組中都表現(xiàn)出一致的正面效果，意味著大部分人群都能從四藥聯(lián)合的模式下得到獲益！

創(chuàng)新聯(lián)合，安全同行！

貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+化療的模式在取得了刷新歷史記錄的生存獲益的同時(shí)，可能也會(huì)有患者擔(dān)憂(yōu)：這樣多的藥物同時(shí)使用，會(huì)不會(huì)帶來(lái)難以忍受的不良反應(yīng)？是否會(huì)因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)，不得不停止治療，進(jìn)而影響治療效果？

ETER701研究顯示，在安全性方面，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+化療組耐受性良好，相比化療組，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率相似，而且沒(méi)有觀察到新的不良反應(yīng)的發(fā)生。這代表著多藥聯(lián)合的情況下，并沒(méi)有增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也表明了在四藥聯(lián)合的模式在給患者帶來(lái)顯著生存獲益的同時(shí)，展示出了穩(wěn)定的治療表現(xiàn)，對(duì)于接受治療的患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)值得考慮的治療選擇！

寫(xiě)在最后

在小細(xì)胞肺癌整體“缺醫(yī)少藥”的大環(huán)境下，免疫聯(lián)合化療的模式為小細(xì)胞肺癌的治療帶來(lái)了一線(xiàn)光明；伴隨著貝莫蘇拜單抗的出現(xiàn)，其四藥聯(lián)合方案的研究成果不僅為抗擊小細(xì)胞肺癌提供了新的武器，更憑借其歷史性的進(jìn)步拓寬了患者長(zhǎng)期生存的可能性。

因此，小細(xì)胞肺癌的治療之路雖然充滿(mǎn)挑戰(zhàn)，但隨著新藥物、新方案的不斷涌現(xiàn)，我們有理由保持樂(lè)觀，相信未來(lái)一定會(huì)有更多的突破和希望！

注：本文中提及的治療方法、研究成果以及“歷史最高”、“刷新歷史記錄”等相關(guān)描述均基于截至2024年4月的信息和研究數(shù)據(jù)，本文提供的信息旨在增進(jìn)公眾對(duì)小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀的理解，不應(yīng)被視為醫(yī)療建議或指導(dǎo)。在采取任何治療措施之前，建議讀者咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫(yī)療人員以獲得適合個(gè)人狀況的建議。

[1] Wang QY, Peng WY, Jiang ML, et al. Research progress of immunotherapy and prognostic markers in small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020;23(3):182–188

[2]徐夢(mèng)圓,張俊文,蘇延軍,李西川.小細(xì)胞肺癌分子分型研究進(jìn)展[J].中國(guó)肺癌志,2021,24(10):734-738.

[3]2023 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南

[4] Wu C, Li F, Jiao SC. Prognostic factors for survival of patients with extensive stage small cell lung cancer--a retrospective single institution analysis. 

Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(10):4959–4962

       [5] Zhang S, Cheng Y. Immunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer: current landscape and future perspectives. Front Oncol. 2023 Apr 28;13:1142081

       [6] Shepard HM, Phillips GL, D Thanos C, Feldmann M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins. Clin Med (Lond). 2017 Jun;17(3):220-232.

       [7] Su Y, et al. [A Case Report of Advanced Lung Adenocarcinoma Harboring KRAS Mutation Treated with Anlotinib]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018 May 20;21(5):428-430.

       [8] Cheng Y, Yang R, Chen J, et al. Benmelstobart with anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for ES-SCLC: a randomized, double-blind, phase III trial (ETER701). Presented at: 2023 World Lung Cancer Conference; September 9-12, 2023; Singapore, Republic of Singapore. OA01.03.