免疫檢查點抑制劑抗PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)是人類對抗癌癥的里程碑，可有效提高各種晚期癌癥患者的生存期。然而，由于原發(fā)及繼發(fā)性抵抗的發(fā)生，抗PD-1/PD-L1治療的臨床響應(yīng)率不高，僅為15-30%。目前，我們對抗PD-1/PD-L1治療抵抗的機制知之甚少。腫瘤起源的胞外囊泡（Tumor cell-derived extracellular vesicles, TEVs）含有高水平的PD-L1，可抑制機體系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)。研究報道，TEVs的PD-L1水平與抗PD-1/PD-L1治療的愈后負相關(guān)，這表明TEVs參與抗PD-1/PD-L1治療抵抗的發(fā)生，然而相關(guān)的機制仍不清楚。

2022年10月11日，中國免疫學(xué)會官方期刊Cellular & Molecular Immunology刊登了一篇題為“Tumor extracellular vesicles mediate anti-PD-L1 therapy resistance by decoying anti-PD-L1”的研究論文(doi: 10.1038/s41423-022-00926-6)。

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該研究表明腫瘤細胞外囊泡通過誘騙抗PD-L1調(diào)節(jié)抗PD-L1治療耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1+ TEVs在很大程度上誘騙了αPD-L1, TEVs結(jié)合的αPD-L1被巨噬細胞更快地清除，導(dǎo)致對腫瘤PD-L1的封鎖不足和隨后的αPD-L1治療耐藥。通過Rab27a或Coro1a敲除抑制內(nèi)源性TEVs產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)αPD-L1治療耐藥性。

在這項研究中，研究人員首先在體外發(fā)現(xiàn)TEVs可通過PD-L1與腫瘤細胞競爭結(jié)合抗PD-L1。接著通過鄰位連接技術(shù)，研究人員將每個與抗PD-L1結(jié)合的腫瘤細胞膜PD-L1分子可視化為一個紅色熒光點。通過該方法，發(fā)現(xiàn)回輸外源性TEVs可明顯減少小鼠腫瘤組織中的紅色熒光點，而通過敲除Rab27a抑制腫瘤細胞內(nèi)源性EVs的分泌則可明顯增加腫瘤組織中的紅色熒光點（圖1）。

圖1 近位連接技術(shù)顯示抗PD-L1與腫瘤細胞膜PD-L1的結(jié)合

（圖源：Chen, et al., CMI, 2022）

同時，伴隨著腫瘤小鼠體內(nèi)TEVs的增加或減少，抗PD-L1的治療效果分別被抑制或提升。在抗PD-L1治療抵抗的小鼠腫瘤模型中，提高抗PD-L1的治療劑量及抑制內(nèi)源性TEVs的分泌均可有效廢除治療抵抗，充分表明TEVs介導(dǎo)了抗PD-L1治療抵抗的發(fā)生。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)與TEVs結(jié)合的抗PD-L1的體內(nèi)分布發(fā)生明顯變化，可更多的被組織巨噬細胞及外周血單核細胞所吞噬（圖2），從而更快的進入溶酶體降解途徑。通過臨床藥物培西達替尼（PLX3397）抑制巨噬細胞的生成，可明顯增加血清中游離抗PD-L1的濃度，促進抗PD-L1與腫瘤細胞PD-L1的結(jié)合，并廢除抗PD-L1的治療抵抗（圖3）。

圖2 TEVs結(jié)合改變抗PD-L1的體內(nèi)分布

（圖源：Chen, et al., CMI, 2022）

圖3 臨床藥物培西達替尼廢除抗PD-L1的治療抵抗

（圖源：Chen, et al., CMI, 2022）

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)與抗PD-L1相比，抗PD-1具有更好的抗腫瘤作用。抑制內(nèi)源性TEVs分泌之后，兩者卻表現(xiàn)出類似的治療效果。不過，在抗PD-L1治療的腫瘤小鼠體內(nèi)檢測到更少的PD-1陽性調(diào)節(jié)性T細胞，而該細胞與免疫檢測點治療后的超進展疾病相關(guān)（圖4）。因此，在廢除TEVs對抗PD-L1的“誘捕”之后，抗PD-L1治療引起超進展疾病發(fā)生的可能性更低，因而，相較于抗PD-1，抗PD-L1可能更適用于臨床腫瘤的治療。

圖4 抑制內(nèi)源性TEVs分泌的治療效果

（圖源：Chen, et al., CMI, 2022）

安齡科研團隊在相關(guān)的研究中也發(fā)現(xiàn)癌細胞可以通過細胞外泌體的形式影響免疫系統(tǒng)，而攜帶PD-L1的癌細胞衍生的外泌體能抑制T細胞功能從而促進腫瘤生長。另外一方面，腫瘤來源的外泌體可以作為抗原遞送系統(tǒng)，并可以以CD4 +和CD8 + T細胞依賴性方式阻止自體腫瘤的發(fā)展。

在I期臨床試驗中，抑制腫瘤外泌體PD-L1的分泌比現(xiàn)在PD-L1抗體療法腫瘤治療中要更為有效；當抑制外泌體分泌與PD-L1抗體治療相結(jié)合時，效果最佳，為提高PD-L1療效提供了有前景的策略。

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