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近年來，腫瘤細胞免疫治療技術突飛猛進，其中 CAR-T 療法發(fā)展最為成熟，已在血液腫瘤中展現出令人驚艷的療效，為患者的治療帶來了新希望。

據弗羅斯特沙利文預計，全球CAR-T療法市場空間將由2020年的10.8億美元增長至2025年的90.5億美元，年均增速高達53%。細胞治療行業(yè)正在進入一個快速增長期。

然而，細胞治療藥物當前仍處于CMC發(fā)展初期，相關法規(guī)要求也隨著科學、工藝技術以及對于細胞治療藥物全面認知的發(fā)展而變化，病人的個體差異也對生產工藝的穩(wěn)定性和一致性以及質量的可控性形成挑戰(zhàn)，因此CMC的復雜性和難度相對于其它生物藥更大。根據FDA披露信息顯示，細胞治療多達80%發(fā)補與CMC相關，而傳統(tǒng)藥物的比例為20%。單一細胞治療產品的BLA文件可達60000頁，至少是典型傳統(tǒng)生物制品的十倍。

如何把握細胞治療CMC重難點，加快產品上市進展？博騰生物細胞治療工藝開發(fā)助理副總經理胡迪超博士分享了他的經驗～

胡迪超 博士

博騰生物細胞治療工藝開發(fā)助理副總經理

一、可以介紹一下CAR-T的制備流程嗎？

CAR-T技術是通過基因修飾技術將能特異性識別腫瘤特異性抗原的CAR分子結構導入人體T細胞，從而形成CAR-T細胞，其能夠特異性識別腫瘤細胞，從而發(fā)揮高效殺傷腫瘤細胞而達到治療的效果。

目前上市的CAR-T產品均為自體細胞細胞治療藥物，自體CAR-T制備主要包括以下步驟： 

（1）單采血采集：首先需對患者采集單采血，此過程通常在醫(yī)院端完成。

（2）PBMC分離：利用密度梯度離心的原理，使用自動化設備分離外周血單核細胞(PBMC)。

（3）T細胞富集(可選)：使用CD4/CD8磁珠或CD3磁珠聯合自動化分離設備富集CD3+T細胞。 

（4）T細胞激活：使用CD3/CD28抗體或磁珠對靜息狀態(tài)的T細胞進行激活。 

（5）T細胞修飾：利用基因修飾技術，通常使用慢病毒轉導技術將攜帶CAR分子的基因序列投遞至T細胞的基因組中，使其可持續(xù)表達CAR分子，并裝配在T細胞表面，從而形成CAR-T細胞。

（6）CAR-T細胞擴增：為了獲得足夠量的用于QC放行檢測以及治療用的CAR-T細胞，需使用細胞培養(yǎng)擴增技術對CAR-T細胞進行擴增。

（7）CAR-T細胞收獲和洗滌：細胞擴增到目標數量后，使用自動化收獲設備收獲CAR-T細胞，并利用離心洗滌原理去除CAR-T生產過程中加入的生產原材料以去除工藝相關雜質。

（8）CAR-T細胞制劑和凍存：使用開發(fā)的凍存液調整CAR-T細胞密度至所需的密度，按既定的分裝體積分裝凍存袋后使用梯度降溫儀對CAR-T細胞進行凍存。

（9）CAR-T放行檢測與回輸：生產的CAR-T細胞經QC檢測合格后就可以以冷鏈的方式運輸到醫(yī)院終端，并回輸給患者發(fā)揮藥物治療作用。

CAR-T療法示例

來源：沙利文分析

二、CAR-T產品工藝復雜，在CMC工程中，最大的難點是什么？如何應對？

CAR-T細胞治療藥物與普通創(chuàng)新藥物在 CMC 環(huán)節(jié)有很大差異，難點主要體現在以下幾方面： 

一是，工藝的穩(wěn)定性和一致性以及質量的可控性。CAR-T制備所用到的起始物料來源于donors血液中提取的T細胞。而目前已獲批的CAR-T細胞藥物均為自體CAR-T，donors為患者，個體間差異很大，從而導致CAR-T生產的起始物料差異很大，對CAR-T工藝的穩(wěn)定性和一致性以及質量可控性帶來很大挑戰(zhàn)。而且在IND申報時，使用的是健康人donors，但在商業(yè)化階段，使用的是病人donors，這也是對工藝的一個挑戰(zhàn)。此外，CAR-T細胞通常使用γ-逆轉錄病毒載體或慢病毒載體進行T細胞轉導，病毒載體批間的差異也會對工藝的穩(wěn)定性和一致性形成挑戰(zhàn)。 

二是，成本問題。目前的CAR-T細胞藥物可以說是“天價藥物”，國外定價35-50萬美元/劑，國內目前上市的兩款CAR-T細胞藥物價格也高達120萬元/劑左右。高昂的治療費用是影響藥物可及性或者說可負擔性的重要因素，因此如何降低生產成本是CAR-T產品面臨的另一個挑戰(zhàn)。目前來看，自體CAR-T降價空間仍然有限，但基于貨架期的通用CAR-T細胞藥物，即通用型CAR-T或異體CAR-T有很大潛力。目前通用型CAR-T尚無上市產品，但已有多個項目進入臨床研究階段。未來如果通用型CAR-T能順利獲批上市，或者在技術層面有其他突破，實現規(guī)�；�生產，就有可能大幅降低成本。

當然，CAR-T產品CMC還面臨很多其他挑戰(zhàn)，比如說生物活性方法的開發(fā)和檢測；快速放行檢測等都還面臨挑戰(zhàn)。此外，通用型CAR-T還需要考慮基因編輯技術專利的問題，物料供應問題等等。

三、細胞治療藥物在中國與國際監(jiān)管有何異同點？

首先從監(jiān)管機構來看，目前國內外基本都實行雙軌制，在細胞產品沒有上市時，按照安慰用藥或者研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Trial，IIT）管理；在細胞產品作為成熟藥品上市時，按照嚴格的生物制藥法規(guī)和審批流程進行管理。

從產品的監(jiān)管分類來看，美歐、日本將細胞治療設為一個專門的類別來管理。例如，美國將細胞治療藥物歸類為細胞、組織或基于細胞組織的產品管理；歐盟將細胞治療藥物歸類為先進的治療醫(yī)學藥品。在中國，目前將細胞治療藥物歸類為生物制品，并沒有單獨設立一個類別。

從監(jiān)管的專業(yè)程度來看，目前中國在監(jiān)管架構上和國際上有一定差異。在中國，早期曾將細胞治療作為一種醫(yī)療技術，由衛(wèi)生醫(yī)院系統(tǒng)進行監(jiān)管，近幾年才將細胞治療產品劃歸為藥品監(jiān)督管理部門作為生物制品進行管理，而美國和歐洲為此額外地設立了細胞治療藥物的監(jiān)管機構。

目前，細胞治療藥物技術革新較快，監(jiān)管要求更新也很快，企業(yè)如何應對這種快速變化，才能讓產品順利獲批？

首先，我們要對法規(guī)進行細致的解讀，在細胞治療藥物的研發(fā)、生產過程中嚴格遵照國內外法規(guī)開展CMC活動。當然細胞治療藥物發(fā)展尚處于初期，法規(guī)也在不斷進行調整，所以我們還要及時跟進新的法規(guī)、要求。

其次，企業(yè)一定要加強GMP的意識。因為細胞治療產品的特殊性，它沒有終端除菌過濾步驟，所以從廠房的設計、設備選型、工藝研究開發(fā)，到人員都要強化GMP意識。對于一個細胞治療項目，需充分理解QbD的理念，開展充分的分子設計和成效性研究。

再次，合理的臨床設計，適應癥的選擇，規(guī)范的臨床試驗，安全性和有效性數據詳實也是獲批的重要因素。

然后，對于細胞治療的新技術，一定要與藥監(jiān)部門和相關專家保持充分溝通。現在很多做新技術的可能是science背景出身，但我們也要考慮到這種新技術應用到CMC階段會不會有法規(guī)上的問題，所以對于新技術，一定要與相關的監(jiān)管部門和專家保持溝通與討論。

另外，企業(yè)可以考慮與CMO/CDMO公司的深度合作。因為細胞治療產品在CMC方面比較復雜，涉及質粒、病毒、細胞等，CMO/CDMO公司有一個比較成熟的工藝生產和質量體系，而且實戰(zhàn)經驗比較豐富，所以biotech公司可以考慮與CMO/CDMO公司保持緊密的合作，這有助于項目順利推進和申報成功。

四、未來細胞治療藥物還有哪些發(fā)展趨勢？

CAR-T療法作為近年來熱點研發(fā)領域已為惡性血液腫瘤患者帶來了希望，例如傳奇生物的BCMA CAR-T療法西達基奧侖賽(CARVYKTI®)的總緩解率ORR高達97.9%，療效非常令人驚艷。

基于此，CAR-T療法市場規(guī)模實現持續(xù)穩(wěn)定增長，未來市場潛力巨大。據弗羅斯特沙利文預計，全球CAR-T療法市場規(guī)模將由2020年的10.8億美元增長至2025年的90.5億美元，年均增速高達53%。

全球、美國及中國CAR-T療法市場規(guī)模

（2017年、2020年及2025年（估計）） 

來源：沙利文分析

目前，國內已上市的兩款CAR-T療法產品，復星凱特的阿基侖賽（奕凱達）的藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（倍諾達），前者去年上市6個月銷售額1億元，后者上市3個月，已為藥明巨諾貢獻營收3079.7萬元。而今年3月獲美國FDA批準的傳奇生物的Carvykti，首個完整上市季度就完成了2400萬美元的銷售額。可見市場潛力很大。

對于細胞療法的發(fā)展趨勢，從適應癥來看，未來細胞療法在實體瘤方面有望取得突破性進展。目前CAR-T療法已在血液瘤方面取得不錯成績，而在實體瘤方面，目前尚無產品獲批上市，不過從已披露的臨床數據看來，已有產品展現出很好的治療潛力。

從技術來看，通用型細胞療法或者異體細胞療法，包括UCAR-T、CAR-NK、以及基于iPSC的細胞治療藥等，對于降低生產成本，提高藥物的可及性具有很大優(yōu)勢，未來可能會有比較大的突破。

此外，隨著通用型細胞技術的發(fā)展，未來細胞生產規(guī)模也將得到大幅提升，而市場規(guī)模的增大，將進一步帶動上下游供應鏈發(fā)展從而降低成本，從而實現細胞治療藥物的成本控制，最終提高藥物的可及性。

至于降價空間，胡博認為不可預測，不過通用型細胞療法未來從百萬級降到十萬級是很有可能的，將惠及更多患者。