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原料藥質(zhì)量是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭，其中，雜質(zhì)研究是質(zhì)量研究的關(guān)鍵點，也是難點之一。根據(jù)ICH Q3A（R2）指南，藥品雜質(zhì)分為無機雜質(zhì)（inorganic impurities)、有機雜質(zhì)（organic impurities) 和殘留溶劑（residual solvents) 3類。

無機雜質(zhì)主要是指原料藥制備過程中加入的催化劑、無機鹽、配體、試劑等；有機雜質(zhì)主要是指起始物料、中間體、副產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)，以及藥物在儲存期間產(chǎn)生的降解產(chǎn)生的揮發(fā)性或者非揮發(fā)性的雜質(zhì)；殘留溶劑主要是原料藥合成過程作為載體用于制備溶液或混懸液的液體。

在一定程度上，雜質(zhì)控制水平反映了藥物質(zhì)量，那么壓力就給到了原料藥企業(yè)。如何在保證原料藥質(zhì)量的同時，有效控制雜質(zhì)的含量呢？而且，隨著新藥開發(fā)的進(jìn)程，雜質(zhì)研究的深度和廣度都在增加，又該如何應(yīng)對？

5月26日，博騰股份小分子事業(yè)部分析研發(fā)總監(jiān)蔣慧娟作了《原料藥分析方法開發(fā)思路與案例分享》直播講課，或許從中可以找到答案。

新藥開發(fā)不同階段分析方法的要求

分析方法是為完成各種檢測項目而設(shè)定和建立的測試方法，是了解雜質(zhì)信息的重要手段。根據(jù)ICH Q14草案，分析方法開發(fā)目的是在可報告范圍內(nèi)，以規(guī)定的專屬性/選擇性、準(zhǔn)確度和/或精密度，對分析物的一項或多項屬性進(jìn)行測定。

《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005）中指出，分析方法通常包括：分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性實驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測試結(jié)果的報告等。

伴隨新藥開發(fā)的進(jìn)程，原料藥的生產(chǎn)工藝和參數(shù)不斷變化，相應(yīng)的分析方法也要改進(jìn)，因此就要不斷的進(jìn)行方法開發(fā)和優(yōu)化，以獲得適用于預(yù)期目的的分析方法，由此開啟了分析方法的生命周期閉環(huán)。

下圖概述了藥物開發(fā)不同階段分析方法的要求。

新藥開發(fā)不同階段分析方法的要求 圖片來源USP

鑒于此前關(guān)于分析方法開發(fā)一直沒有權(quán)威官方指南，因此CDE在藥物開發(fā)不同階段分析方法發(fā)布了區(qū)域性指導(dǎo)原則。比如在《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的一些共性問題：申報者僅簡單提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺少提供部分關(guān)鍵項目的分析方法、未提供關(guān)鍵項目分析方法必要的驗證信息。

分析方法篩選和選擇方法 圖片來源：參考資料1

開發(fā)特定的分析方法開發(fā)過程需要關(guān)鍵步驟，首先要確定正在開發(fā)的方法類型，確定所開發(fā)的方法是用于檢測還是純度、殘留溶劑或粒度等確定。并且還需要確定化合物的性質(zhì)（活性藥物成分、賦形劑等），以及選擇技術(shù)。

對此，蔣總特對原料藥分析開發(fā)中檢測項目及其分析方法的實踐作出了如下概述。

原料藥分析方法開發(fā)概覽表

表格來源：直播講課PPT

分析方法被開發(fā)出來后，還需要對該方法進(jìn)行優(yōu)化，因為每種分析方法都必須適合其預(yù)期用途和階段。完成優(yōu)化之后，驗證分析方法成為接下來的工作重點，這一步也是API成功的關(guān)鍵。本文重點分享博騰制藥在有關(guān)物質(zhì)通用分析方法開發(fā)的流程。該流程分為4步，首先完成樣品準(zhǔn)備和技術(shù)選擇，然后進(jìn)行方法篩選，之后再進(jìn)行方法優(yōu)化，最后對方法進(jìn)行確認(rèn)或預(yù)驗證。

1. 樣品準(zhǔn)備和技術(shù)選擇 

博騰引入ACD/Labs 預(yù)測雜質(zhì)及API的pKa,  LogD等輔助方法開發(fā)。同時根據(jù)雜質(zhì)譜情況，使用包含起始物料、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解雜質(zhì)等的樣品用于方法開發(fā)。另外粗品和強制降解樣品也會考慮。

圖片來源：直播講課PPT截圖

2. 方法篩選 

此步驟的主要目的是篩選不同的色譜柱、不同pH值的流動相和不同有機溶劑，根據(jù)檢測能力及ACD/Labs輔助判斷篩選結(jié)果。

圖片來源：直播講課PPT截圖

3. 方法優(yōu)化

初步篩選之后會進(jìn)行進(jìn)一步的方法優(yōu)化，優(yōu)化參數(shù)比如梯度、檢測波長、流速、色譜柱、柱溫、樣品濃度、進(jìn)樣體積等。同時ACD/Labs 輔助單因素或多因素優(yōu)化，初步確定最佳色譜條件，大大提高方法優(yōu)化效率。

圖片來源：直播講課PPT截圖

4. 方法確認(rèn)/預(yù)驗證 

初步確定方法之后，需要對方法進(jìn)行確認(rèn)或預(yù)驗證，具體項目包括專屬性（包括強制降解實驗），LOD&LOQ，方法耐用性等。若需要，再做方法優(yōu)化，確定最終色譜條件。 

圖片來源：直播講課PPT截圖

以上流程完成后，會生成原料藥有關(guān)物質(zhì)開發(fā)的報告。

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參考資料：

[1] Selection of  Analytical Technology and Development of Analytical Procedures Using the

Analytical Target Profile. Analytical Chemistry 2022 94 (2), 559-570 DOI: 

10.1021/acs.analchem.1c03854