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從 0 到百萬億:三優(yōu)生物智能分子庫的崛起之路

  在生物醫(yī)藥領(lǐng)域,技術(shù)的每一次革新都可能帶來治療手段的飛躍。三優(yōu)生物的智能百萬億分子庫(AI-STAL)宛如一顆耀眼新星,歷經(jīng)10年的砥礪奮進(jìn),從無到有,從弱到強(qiáng),逐步構(gòu)建起龐大而先進(jìn)的技術(shù)體系,為藥物研發(fā)開辟出全新的道路。AI-STAL這一平臺不僅見證了生物技術(shù)的飛速發(fā)展,更預(yù)示了未來生物醫(yī)藥研究的新方向。


  2015年:AI-STAL 萌芽

  2015年是三優(yōu)生物技術(shù)征程的起點(diǎn),這一年致力于打造技術(shù)內(nèi)核。在展示載體方面,科研團(tuán)隊(duì)全力以赴,成功建立起擁有自主產(chǎn)權(quán)的展示載體。這一過程并非一帆風(fēng)順,研究人員深入鉆研噬菌體展示技術(shù),對各類質(zhì)粒載體進(jìn)行篩選、改造和優(yōu)化,經(jīng)過無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)與調(diào)整,終于構(gòu)建出序列獨(dú)一無二的噬菌體展示質(zhì)粒載體。這一成果不僅確保了三優(yōu)生物在技術(shù)層面的自主可控,更成為后續(xù)一系列技術(shù)突破的重要基礎(chǔ)。同時,三優(yōu)生物在分子庫概念設(shè)計(jì)上也展現(xiàn)出前瞻性的眼光,提出多途徑抗原庫和多種類分子庫概念設(shè)計(jì)。當(dāng)時,傳統(tǒng)的抗原庫和分子庫構(gòu)建思路較為單一,三優(yōu)生物的科研人員通過對免疫學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科知識的融合與創(chuàng)新,設(shè)想從不同途徑獲取抗原,構(gòu)建多種類型的分子庫,以滿足多樣化的藥物研發(fā)需求。

  2016年:商業(yè)啟航

  2016年,三優(yōu)生物邁出了重要的商業(yè)化步伐。在技術(shù)整合上,團(tuán)隊(duì)成功整合雜交瘤與噬菌體展示技術(shù)。雜交瘤技術(shù)能夠產(chǎn)生特異性強(qiáng)的單克隆抗體,但存在篩選效率低等問題;噬菌體展示技術(shù)則具有高通量篩選的優(yōu)勢。三優(yōu)生物的科研人員巧妙地將兩者結(jié)合,取長補(bǔ)短。他們先利用雜交瘤技術(shù)制備出具有初步特異性的抗體,然后通過噬菌體展示技術(shù)對這些抗體進(jìn)行進(jìn)一步篩選和優(yōu)化,大大提高了抗體的質(zhì)量和篩選效率;诖思夹g(shù),合成和半合成抗體庫的概念設(shè)計(jì)也得以推進(jìn)。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出通過人工合成和半合成的方式構(gòu)建抗體庫,以增加抗體的多樣性和特異性。在商業(yè)化應(yīng)用方面,三優(yōu)生物成為中國小鼠免疫庫商業(yè)化應(yīng)用先驅(qū)。他們將自主研發(fā)的小鼠免疫庫推向市場,為眾多科研機(jī)構(gòu)和藥企提供了高效的抗體篩選工具,在行業(yè)內(nèi)迅速積累了良好的口碑和影響力。

  2017年:技術(shù)夯實(shí)

  2017年,三優(yōu)生物著重于技術(shù)基礎(chǔ)的夯實(shí)。在千億全人抗體庫概念設(shè)計(jì)上,團(tuán)隊(duì)深入研究全人抗體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn),結(jié)合先進(jìn)的基因合成和克隆技術(shù),設(shè)想構(gòu)建一個包含千億級別的全人抗體庫。通過大量的前期調(diào)研和實(shí)驗(yàn)?zāi)M,確定了庫的構(gòu)建方案和技術(shù)路線。同時,共同輕鏈庫的概念設(shè)計(jì)也同步展開?蒲腥藛T發(fā)現(xiàn),在抗體構(gòu)建過程中,輕鏈的穩(wěn)定性和兼容性對抗體性能有著重要影響,于是提出構(gòu)建共同輕鏈庫的設(shè)想,旨在為后續(xù)的抗體開發(fā)提供更加穩(wěn)定和高效的輕鏈來源。此外,小鼠免疫抗體庫也得到進(jìn)一步升級。通過優(yōu)化免疫方案和篩選流程,提高了抗體庫中抗體的親和力和特異性,使其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用價值得到進(jìn)一步提升。

  2018年:AI-STAL 1.0起步

  2018年是三優(yōu)生物在初代文庫探索上取得重大突破的一年。團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了千億全人抗體庫,這一成果創(chuàng)下記錄。在構(gòu)建過程中,面臨著基因合成難度大、文庫構(gòu)建效率低等諸多挑戰(zhàn)?蒲腥藛T通過優(yōu)化基因合成方法,采用高效的克隆技術(shù)和篩選策略,克服了重重困難,成功構(gòu)建出分子數(shù)量數(shù)倍于百億抗體庫的千億全人抗體庫。隨著庫容的顯著提升,優(yōu)選先導(dǎo)分子的數(shù)量大幅增加,為藥物研發(fā)提供了更多優(yōu)質(zhì)的候選分子。同年,百億單域天然庫也成功構(gòu)建并創(chuàng)下記錄。當(dāng)時,全球單域抗體的最大庫容僅為40多億,三優(yōu)生物憑借其先進(jìn)的技術(shù)平臺和創(chuàng)新的構(gòu)建思路,突破了這一限制。團(tuán)隊(duì)從羊駝等動物體內(nèi)獲取單域抗體基因,通過優(yōu)化基因克隆和表達(dá)條件,成功構(gòu)建出百億級別的單域天然庫。年底,還完成了十億級共同輕鏈庫的構(gòu)建。這一過程中,科研人員對輕鏈基因進(jìn)行精細(xì)篩選和組裝,確保了共同輕鏈庫的質(zhì)量和穩(wěn)定性,為后續(xù)萬億級共同輕鏈抗體庫的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

  2019年:單域文庫開發(fā)

  2019年,三優(yōu)生物在單域文庫開發(fā)領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展。萬億全人抗體庫概念設(shè)計(jì)穩(wěn)步推進(jìn),團(tuán)隊(duì)通過對千億全人抗體庫的數(shù)據(jù)分析和技術(shù)總結(jié),提出了構(gòu)建萬億全人抗體庫的設(shè)想。他們計(jì)劃通過進(jìn)一步優(yōu)化基因合成和文庫構(gòu)建技術(shù),增加抗體的多樣性和復(fù)雜性。同時,成功構(gòu)建了超千億單域抗體庫,再次創(chuàng)下記錄。在構(gòu)建過程中,科研人員引入了新的合成技術(shù)和篩選方法,提高了單域抗體庫的質(zhì)量和篩選效率。此外,十億共同輕鏈庫驗(yàn)證完成。通過一系列嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,證明了該庫在抗體構(gòu)建中的穩(wěn)定性和有效性,為后續(xù)的抗體開發(fā)提供了可靠的輕鏈來源。

  2020年:深度技術(shù)升級

  2020年,三優(yōu)生物迎來深度技術(shù)升級。在人源化半合成概念設(shè)計(jì)上,團(tuán)隊(duì)基于對人體免疫系統(tǒng)和抗體結(jié)構(gòu)的深入理解,提出通過人工合成和基因改造相結(jié)合的方式,構(gòu)建人源化半合成抗體庫。他們設(shè)想在保留抗體天然活性的基礎(chǔ)上,提高抗體的人源化程度,降低免疫原性。人源化單域概念設(shè)計(jì)也同步展開,科研人員針對單域抗體的特點(diǎn),通過對單域抗體骨架進(jìn)行人源化改造,構(gòu)建人源化單域抗體庫,以提高單域抗體在人體中的應(yīng)用安全性和有效性。共同輕鏈庫概念設(shè)計(jì)也得到進(jìn)一步深化,團(tuán)隊(duì)從分子層面深入研究共同輕鏈的結(jié)構(gòu)和功能,為構(gòu)建更加高效的共同輕鏈庫提供理論支持。

  2021年:三大萬億庫建成

  2021年是三優(yōu)生物具有里程碑意義的一年,成功建成三大萬億庫。萬億全人重組抗體庫的建成創(chuàng)下記錄,團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建過程中,采用了先進(jìn)的基因重組技術(shù)和高效的文庫篩選方法,確保了庫中抗體的多樣性和高質(zhì)量。萬億全人半合成抗體庫也順利建成,這是在萬億全人抗體庫基礎(chǔ)上,通過  CDR  間的基因重組實(shí)現(xiàn)的升級?蒲腥藛T利用精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù),對抗體的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)進(jìn)行重組優(yōu)化,提高了抗體的特異性和親和力。萬億人源化單域抗體庫同樣創(chuàng)記錄建成,該庫基于高度人源化的單域抗體骨架,參照自然界的  CDR  序列特點(diǎn),通過精準(zhǔn)定向合成的方式構(gòu)建而成。同年,首個萬億級分子庫的篩選驗(yàn)證取得優(yōu)異成果,針對單個靶點(diǎn)蛋白,平均先導(dǎo)分子數(shù)量高達(dá)數(shù)百個,且多樣性極高,為藥物研發(fā)提供了豐富的優(yōu)質(zhì)候選分子。

  2022年:超萬億平臺上線

  2022年,三優(yōu)生物在分子庫建設(shè)和平臺整合方面取得新突破。萬億全人共輕庫成功構(gòu)建并創(chuàng)下記錄,該庫能有效解決“Two in  one”類雙抗構(gòu)建中的輕重鏈錯配難題,為雙抗、雙靶或雙表位 ADC  等抗體的開發(fā)提供了有力支持。至此,三優(yōu)生物的四個萬億庫的庫容累積達(dá)到了七萬億的超大規(guī)模。同年6月3日,三優(yōu)生物將超萬億分子庫及相關(guān)技術(shù)整合為平臺,并命名為“三優(yōu)超萬億創(chuàng)新抗體藥發(fā)現(xiàn)平臺”(STAL),正式對外發(fā)布。這一平臺整合了多種先進(jìn)技術(shù)和豐富的分子庫資源,為藥物研發(fā)提供了一站式解決方案。與此同時,千億環(huán)形多肽分子庫的構(gòu)建及驗(yàn)證也順利完成?蒲腥藛T通過創(chuàng)新的多肽合成技術(shù)和篩選方法,構(gòu)建出具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的環(huán)形多肽分子庫,為多肽藥物研發(fā)開辟了新的方向。

  2023年:庫容飛躍

  2023年,三優(yōu)生物的超萬億分子庫庫容實(shí)現(xiàn)飛躍。萬億多肽庫成功構(gòu)建并創(chuàng)下記錄,團(tuán)隊(duì)在多肽合成技術(shù)和文庫構(gòu)建方法上取得新突破,使得庫容達(dá)到三萬億。至此,超萬億分子庫的累計(jì)庫容突破了十萬億。同年10月,對超萬億創(chuàng)新生物藥發(fā)現(xiàn)平臺進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)和發(fā)布,進(jìn)一步完善了平臺的功能和服務(wù)體系。同年年底,完成了千億新型  Anti - Calin 分子庫的構(gòu)建及驗(yàn)證。Anti - Calin  分子具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能,在靶向治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景,該庫的構(gòu)建為相關(guān)藥物研發(fā)提供了重要的分子資源。

  2024年:AI 輔助設(shè)計(jì)

  2024年,三優(yōu)生物引入 AI 技術(shù)助力分子庫設(shè)計(jì)。第二代超萬億單域庫的概念驗(yàn)證率先啟動,團(tuán)隊(duì)利用 AI  算法對單域抗體的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行分析和預(yù)測,優(yōu)化庫的構(gòu)建方案。通過大量的模擬實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析,確定了第二代超萬億單域庫的構(gòu)建方向和技術(shù)要點(diǎn)。同年10月,完成了第二代超萬億單域庫概念庫的構(gòu)建及驗(yàn)證。目前,第二代萬億級單域抗體庫正在緊鑼密鼓地構(gòu)建中。同時,第二代超萬億多肽庫的構(gòu)建工作也在積極推進(jìn)。團(tuán)隊(duì)借助  AI 技術(shù),對多肽的序列和結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì),提高多肽庫的質(zhì)量和篩選效率。此外,核酸分子庫概念設(shè)計(jì)也提上日程,科研人員設(shè)想利用 AI  技術(shù)設(shè)計(jì)和構(gòu)建具有特定功能的核酸分子庫,為基因治療等領(lǐng)域提供新的技術(shù)手段。

  2025年:AI-STAL 2.0 起步

  2025年1月,AI-STAL 2.0 正式啟動,計(jì)劃經(jīng)過數(shù)年的努力,完成智能百萬億分子庫的構(gòu)建及逐步上線。計(jì)劃新增10萬億新型單域庫上線,充分融合  AI 技術(shù),通過 AI 算法對單域抗體的基因序列進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì),提高了新型分子庫中抗體的多樣性和特異性。同時,實(shí)現(xiàn)了 AI  在抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的全流程打通。從抗體基因的設(shè)計(jì)、文庫的構(gòu)建,到抗體的篩選和優(yōu)化,AI 技術(shù)貫穿始終。利用 AI  算法對大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和挖掘,快速準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)潛在的抗體分子,并對其進(jìn)行優(yōu)化改造,大大提高了抗體研發(fā)的效率和成功率。

  未來展望

  展望未來,AI - STAL 2.0  將朝著更加廣闊的方向發(fā)展。在發(fā)展方向上,面向5大方向,包括適應(yīng)癥、分子形式、應(yīng)用場景、小程序和重要靶標(biāo)。在分子種類上,涵蓋6類分子,包括全人單克隆抗體、共同輕鏈抗體、人源化單域抗體、環(huán)狀多肽分子、ADC分子和mRNA分子,為不同疾病的治療提供多樣化的分子工具。在應(yīng)用場景上,適配8大場景,包括ELISA,WB,IHC,IF,IP-ID,F(xiàn)C,SPA,SPB。在技術(shù)融合上,融合7項(xiàng)  AI 程序,包括從頭生成,表位預(yù)測,免疫原性預(yù)測,成藥性預(yù)測,特異性預(yù)測,親和力預(yù)測,one-click  分子設(shè)計(jì),提升研發(fā)的智能化水平。在疾病研究上,深耕9大人類疾病,包括腫瘤、自免、感染、代謝、眼科、神經(jīng)、心血管、抗衰老及各種罕見病。在靶標(biāo)探索上,針對10萬重要靶標(biāo)展開深入研究,為開發(fā)更多創(chuàng)新藥物奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

  三優(yōu)生物的智能百萬億分子庫(AI-STAL)從2015年的萌芽起步,歷經(jīng)10年的不懈努力和技術(shù)創(chuàng)新,已發(fā)展成為生物制藥領(lǐng)域的強(qiáng)大技術(shù)平臺。未來,隨著AI 技術(shù)的深度融合和不斷拓展,必將在攻克人類重大疾病、開發(fā)創(chuàng)新藥物等方面發(fā)揮更加重要的作用,為人類健康事業(yè)做出卓越貢獻(xiàn)。

 
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